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                基於iPSC技術的通用型Car-T——未來Car-T的重要方向

                2019-11-04 10:37:03

                T細胞系由多種淋↘巴細胞組成的群體,因●為在胸腺(Thymus)發育成熟而得名,在人體免疫系統扮演¤核心角色。隨著人體發育,骨髓中的一部@分T前體細胞遷移到胸腺內,在胸腺激素等因♀素的誘導下分化成熟,成為具有免疫活性的T細胞。T細胞主要通過兩種免疫機制對抗病原體或◥有害細胞:1)與目標細胞特異性結可是现在却叫了白少合後,進行直接殺傷;2)釋∮放淋巴細胞因子,使免疫效應擴大和增強。T細胞相當於人體內的“戰士”,能夠抵禦和消滅“敵人”如被病毒感染的人體細胞、腫瘤細胞、以及外來異物等。為進一步№強化T細胞針對腫瘤細胞的識別和殺傷能力,科學家們通過基因編輯技∑術,為T細胞裝上針⊙對腫瘤細胞的定位導航裝置CAR基因(腫瘤嵌合抗原受體),將T細胞這個“戰士”改造成“超級抗腫瘤戰士”,即CAR-T細胞,專門識』別體內腫瘤細胞,並通過免疫作用釋放大这时候李冰清开口了量具有多種效果的T細胞因子,高效殺傷腫瘤細胞,從而達到治療惡性腫瘤的目的。於是CAR-T療法,即嵌合抗原受體T細胞免疫療法橫空出世。作為一種治療腫瘤的新型精準療法,CAR-T近幾年在臨床腫瘤治療上取得很好的效果。

                圖1. CAR-T療法流程圖

                 

                CAR-T細胞已在B細胞惡性腫瘤患者≡中取得了良好效果,目前研究者正在對其它血液系統惡嘿嘿性腫瘤和實體瘤的治療進行研究[1]。但CAR-T的廣泛應用仍面臨眾多挑戰,特別是T細胞來▲源問題。一次CAR-T治療即需要大量的T細胞,而現有CAR-T細胞的▂制備基於提取患者自體T細胞並進行編輯增殖,不但成》本高昂,而且患者必須Ψ 等待細胞制備,可能々延誤治療。為解決這一問題,研究人員將目光轉向了誘ξ 導性多能幹細胞iPSC(induced pluripotent stem cells,iPSC)。日本京都大學的山中伸彌團隊在2006年率先報道了iPSC的研究[2],並在2007年成功開發出人源iPSC,可分化出人體◇所有細胞種類[3]。

                 

                現已有研究表明iPSC可定向分化為T細胞[4-6],而iPSC作為原材料無限自我復制增殖,可提供大量的T細胞,從而解決T細胞來源的○問題∮。前述CAR-T療法的T細胞來源於病人的外周血,考慮到人體的免疫排斥反應,對每個病人都必須獲得自體來源的▃CAR-T,耗時耗力。為了解決這些問題,科學家們再次利闪身进了屋用基因編輯技術,將iPSC細胞上導致免疫╱排斥的HLA基因敲除,同時導入CAR基因,得到袒护無排斥通用型iPSC(U-iPSC)。U-iPSC分化得到的CAR-T細胞不造成排斥▆,針對的患→者群體較廣,並可如一般藥品在大量生產後貯藏,隨時供∏應患者使用。

                圖2. 基因Ψ改造後的iPSC分化到CAR-T流程圖

                 

                作為iPSC技術的發源地,日本京都大學iPS細胞研究與應用中心↙(CiRA)和Takeda七月◆份聯合宣布,第一個源自iPSC的CAR-T細胞療法(iCART)已經進入臨床前測試階段。根據T-CiRA協議,Takeda擁有iCART產品的全球開發權和商業化權。兩個團¤隊將繼續就iCART進行合作,為2021年的臨床試驗做準備。iCART項目使用主iPSC細胞↓庫來開發CAR-T產品,可以根據需要為每ω個患者量身定制。其目標是能夠從單個主細胞庫中不得不说美女擴增大量的同源細◥胞。

                 

                美國著名細胞手上加了几分力气治療企業Fate Therapeutics,從iPSC中分化出嵌合抗原受體(CAR)-T。Fate的突破性技術包括對卐人類iPSC進行基因修飾,並選擇具有所需基因組成的單個iPSC作為主細胞庫,利用分开這一平臺,Fate正在開發CAR-T細胞候選產品,這些候選產品是由主iPSC系列創造的,用於惡性血液病和實體瘤。其中的主導產品FT819是一種”off-the-shelf” CAR-T細胞產品,由主iPSC細胞系生对她心无所想了產。在臨床前研究中,FT819在受到CD19陽性腫瘤細胞刺激時表現出靶向特異性T細胞反應。目前,Fate公司正在為IND申請做更多的臨床前測試。

                 

                另一家成立不久的公司Century Therapeutics將①工程化的人源iPSC分化成T、NK或其他免疫細胞,產生針對不■同腫瘤類型的細胞產品。憑借著新一代“off-the-shelf”癌細胞療法從眾多公司中◣脫穎而出。獲得了包括拜耳(Bayer),Fujifilm Cellular Dynamics在內的投資者日本總共2.5億美元的投資。Century將利用這筆投資將多種血液及實體惡性腫瘤項目推進到臨床。

                 

                作為國內領先的幹細胞生物公司,南京艾爾普擁有中國唯一一家國家-企業共建的iPSC細胞庫显然那人不会如此轻易放弃平臺,並積極開發iCAR-T細胞制備等技術。利用無血清高效分化方法,艾爾普有望在30天內將人源iPSC分化為T細胞,為廣大細胞治療公司和科研單位提手供穩定的T細胞產品。

                 

                綜合上述,基於U-iPSC的通用型CAR-T產品,充分結合了iPSC和CAR-T療法ω 的雙重優勢,不但大幅降低成本ㄨ,更免去了傳統CAR-T的制備等待時間,具有良◎好的應用前景,為腫瘤患者帶來新的希望。

                 

                參考文獻:

                [1] Ramos et al., CAR-T Cell Therapy for lymphoma [J]. Annu Rev Med, 2016, 67:165-183.

                [2] Newick et al., CAR T Cell Therapy for solid tumors [J]. Annu Rev Med, 2017, 68:139-152.

                [3] Okita K, Yamanaka S. Intracellular signaling pathways regulating pluripotency of embryonic stem cells [J]. Curr Stem Cell Res Ther, 2006, 1(1): 103-11.

                [4] Themeli M, Rivie`re I, Sadelain, M. New cell sources for T cell engineering and adoptive immunotherapy [J]. Cell Stem Cell 16, 2015, 357–366.

                [5] Themeli M, Kloss CC, Ciriello G, et al. Generation of tumor-targeted human T lymphocytes from induced pluripotent stem cells for cancer therapy [J]. Nat Biotechnol, 2013, 31(10): 928-33.

                [6] Montel-Hagen A, Seet CS, Li S,et al. Organoid-Induced Differentiation of Conventional T Cells from Human Pluripotent Stem Cells [J]. Cell Stem Cell, 2019, 24(3): 376-389

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